28. detsembril 1932. aastal Robbinsis, Illinoisis sündinud Nichols alustas karjääri 16-aastaselt, lauldes koos Duke Ellingtoniga balletis, mille ta lõi ühe tema kompositsiooni jaoks. Hiljem laulis ta koos tema bändiga.

Ta õppis Chicagos, New Yorgis ja Los Angeleses. Tema läbimurre saabus pärast esinemist Oscar Browni kõrgetasemelises, kuid lühikest aega laval mängitud 1961. aasta muusikalis "Kicks and Co", mis parodeeris kergelt ajakirja Playboy. Enne "Star Trekiga" liitumist astus ta üles mitmetes teatrilavastustes ning tegi väiksemaid rolle filmides.

"Star Trekiga" seoses läks Nichols ajaloosse ka sellega, et tema ja kaasnäitleja William Shatneri vaheline suudlus 1968. aastal eetrisse läinud episoodis oli esimene rassidevaheline suudlus televisiooni ajaloos ning tolle aja sotsiaal-ühiskondlikku kliimat arvestades julge samm.

Nichols kehastas ohvritser Uhurat "Star Treki" originaalsarjas, andis talle hääle sama sarja animeeritud versioonis ja astus üles ka esimeses kuues "Star Treki" filmis.

Ta kaalus sarjast lahkumist pärast selle esimest hooaega, et jätkata karjääriga Broadwayl, kuid Martin Luther King Jr., kes oli sarja austaja ja mõistis tema tegelaskuju tähtsust teistele afroameeriklastele uste avamisel televisioonis, veenis teda omal ajal isiklikult saatesse jääma.

NASA võttis hiljem Nicholsi tööle eesmärgiga inspireerida naisi ja afroameeriklasi astronautideks hakkama. NASA 8. astronautide rühma, mis valiti välja 1978. aastal, kuulusid esimest korda ka naised ja etnilised vähemused, sealhulgas kolm mustanahalist. Dr Mae Jemison, esimene mustanahaline naine, kes lendas kosmosesüstiku pardal, tunnistas, et "Star Trek" inspireeris teda kosmoseagentuuriga liituma.