Carl Reiner alustas oma karjääri näitlejana sarjas "Your Show of Shows", mille eest ta võitis 1956. ja 1957. aastal ka Emmy auhinnad, vahendas Variety. Sarja võtteplatsil tutvus Reiner ka Mel Brooksiga, kellega neil tekkis aastakümneid kestnud sõprus ning koostöö koomikutena.

1961. aastal kirjutas ja produtseeris Reiner "The Dick Van Dyke Show", mis oli järgnevad viis aastat telekanali CBS üks edukamaid sarju. Sari võitis esimesel kolmel aastal Emmy auhinnad stsenaariumi eest, viimasel kahel aastal aga produktsiooni eest.

Sarjade kõrval alustas Carl Reiner õige pea ka tööd filmilavastajana. Tema üheks esimeseks läbilöögiteoseks oli 1970. aastal valminud "Where's Poppa", millest on saanud tänaseks kultusfilm. Kuigi tema karjääris oli ka vähempopulaarseid komöödiaid nagu "The Comic", "Fatal Instinct" ja "Summer Rental", siis tema suurimaks õnnestumiseks peetakse filmi "The Jerk" (1979), mis andis tõuke ka Steve Martini karjäärile. Viimase filmi "The Old Feeling" lavastas Reiner 1997. aastal.

Reiner jätkas näitlejana ka 80-aastasena, astudes üles "Ocean's Eleven" filmides ning telesarjades "Two and a Half Men" ja "Hot in Cleveland". Samuti osales ta häälnäitlejana sarjades "Family Guy", "American Dad", "King of the Hill" ja "Bob's Burgers".

Aastate jooksul töötas ta korduvalt ka Broadway'l. 1967. kuni 1968. aastani mängiti tema lavastatud ja kirjutatud farssi "Something Different", 1972. aastal tema lavastatud "Tough to Get Helpi" ja 1980. aastal Reineri lavastatud "The Roasti".