Stewarti teatrikarjäär algas 1959. aastal Bristolis. Aastatel 1966–1982 oli ta Royal Shakespeare Company liige ja astus üles enam kui 60 lavastuses. Broadwayl debüteeris ta 1970. aastate alguses Peter Brooki "Suveöö unenäos". 1979. aastal sai ta Olivier' auhinna meeskõrvalosa eest "Antonius ja Kleopatra" lavastuses ning 2008. aastal teise Olivier' auhinna Claudiuse rolli eest "Hamletis" koos David Tennantiga.

Ülemaailmse tuntuse tõi talle 1987. aastal kapten Jean-Luc Picardi roll sarjas "Star Trek: The Next Generation" (1987–1994). Picardi mängis ta ka neljas järgnevas filmis (1994–2002) ja sarjas "Star Trek: Picard" (2020–2023).

Teine suur roll oli professor Charles Xavier "X-meestes". Stewart kehastas Xavieri aastatel 2000–2017 seitsmes filmis, viimane neist oli "Logan". Xavieri kehastas ta uuesti 2022. aasta Marveli filmis "Doctor Strange in the Multiverse of Madness" ning ta jõuab ekraanile ka detsembril esilinastuvad filmis "Avengers: Doomsday".

Lisaks mängis ta muu hulgas filmides "Dune" (1984), "Excalibur" (1981) ja "Robin Hood: Men in Tights" (1993), tegi nimiosa miniseriaalis "Moby Dick" (1998) ning sarjades "Frasier", "Extras" ja "Blunt Talk". Häälenäitlejana on ta tuntud eelkõige "American Dad!" CIA direktori Avery Bullocki ning mängus "The Elder Scrolls IV: Oblivion" keiser Uriel Septimi rollist.

Stewart on saanud kaks Olivier' auhinda ja Grammy ning teda on nomineeritud Tony, kolmele Kuldgloobusele, neljale Emmyle ja kolmele Screen Actors Guildi auhinnale. Ta pälvis 2001. aastal Briti impeeriumi ordeni ja 2010. aastal löödi ta rüütliks. 1996. aastal sai ta tähe Hollywoodi kuulsuste alleele.

Aastaid Alzherimeriga võitlenud Patrick Stewarti lahkumist kinnitas tema perekond, kes kinnitas pöördumises, et Stewarti kutsealaseid saavutusi täiendas tagasihoidlikult tema heategevus ja aktivism inimõiguste, perevägivalla üleelanute, pagulaste, veteranide vaimse tervise teenuste ja loomade heaolu nimel.