Kristofferson sündis Brownsville'is Texases.

1965. aastal kolis ta Nashville'i ja püüdis laulukirjutajana läbi lüüa. 1967 sõlmis ta lepingu plaadifirmaga Epic Records. 

Oma esimese albumi "Kristofferson" andis ta välja 1970. aastal. Järgmisel aastal ilmunud album "The Silver Tongued Devil and I" osutus menukaks ja pani aluse Kristoffersoni karjäärile kantrilauljana. Samal aastal alustas ta tegevust ka filminäitlejana.

1985. aastal lõi ta koos Waylon Jenningsi, Willie Nelsoni ja Johnny Cashiga kantriansambli The Highwaymen.

2004. aastal võeti Kristofferson Kantrimuusika Kuulsuste Halli liikmeks ja 2014. aastal pälvis ta Grammy elutööauhinna.

Näitlejana on Kristofferson tuntud filmidest "Pat Garrett and Billy the Kid" ("Pat Garrett and Billy the Kid"; 1973), "Blume in Love" (1973), "Alice ei ela enam siin" ("Alice Doesn't Live Here Anymore"; 1974), "Täht on sündinud" ("A Star Is Born"; 1976), "Konvoi" ("Convoy"; 1978), "Taevavärav" ("Heaven's Gate"; 1980), "Stagecoach" (1986), "Põrmu tallatud täht" ("Lone Star"; 1996) ning "Blade" (1998) ja selle järgedest.

Roll filmis "Täht on sündinud" tõi talle Kuldgloobuse parima meespeaosa eest.