Petersen alustas 1960. aastatel esmalt tööd Hamburgi teatris Ernst Deutsch Theater. Oma karjääri režissöörina alustas ta telefilmide juurest, tema esimene lavastajatöö oli 1965. aastal "Stadt auf Stelzen". Esimene suurem mängufilm oli psühholoogiline triller "One or the Other" (1974), millele järgnes 1977. aastal mustvalge "Die Konsequenz".

Tema läbimurdefilmiks oli aga teisest maailmasõjast rääkiv "Das Boot" (1981), mis nomineeriti kokku kuuele Oscarile. Tänu sellele filmile alustas Petersen ka tööd Hollywoodis, tema esimene rahvusvaheline projekt oli "The NeverEnding Story" 1984. aastal. Kuigi tema Hollywoodi debüüt oli suunatud lastele, liikus ta õige pea siiski tagasi täiskasvanutele mõeldud filmide juurde: 1985. aastal valmis ulmefilm "Enemy Mine" ja 1991. aastal krimilugu "Shattered", mis mõlemad said leige tagasiside osaliseks nii kriitikutelt kui ka publikult.

Peterseni esimene edukas Hollywoodi lavastajatöö oli "In The Line of Fire" Clint Eastwoodiga peaosas. 1993. aastal valminud linateos kogus rahvusvaheliselt 177 miljonit dollarit kassatulu ning võeti ka kriitikute poolt hästi vastu. Sellele järgnesid mitmed edukad lavastajatööd, nende hulgas tapjaviirusest rääkiv "Outbreak" (1995), "Air Force One" (1997) Harrison Fordiga peaosas ja katastroofifilm "The Perfect Storm" (2000).

2004. aastal muutis Wolfgang Petersen suunda, lavastades ajaloolise filmi "Troy". Kriitikuid jättis linateos suuresti külmaks, kuid rahvusvaheliselt kogus film pea 500 miljonit dollarit kassatulu. Tema viimaseks Hollywoodi tööks jäi "Poseidon" (2006), mis ei saavutanud aga oodatud populaarsust ja jäi lõpuks miinusesse.

Pärast kümneaastast pausi lavastamises tegi Petersen 2016. aastal oma viimase filmi "Vier gegen die Bank", mis oli uusversioon tema enda 1976. aasta telefilmist.