Seymour Casseli filmikarjäär algas koos John Cassavetesega, vahendas Variety. Tema esimene roll oli Cassavetese filmidebüüdis "Shadows" 1958. aastal, kuid ta astus üles ka Cassavetese filmides "Too Late Blues", "The Webster Boys", "Minnie and Moskowitz", "The Killing of A Chinese Bookie" ja "Love Streams". 1968. aastal pälvis Cassel parima meeskõrvalosa Oscari nominatsiooni Cassavetese filmi "Faces" eest.

Pikaajaline koostöö oli Seymour Casselil ka lavastaja Wes Andersoniga, astudes üles filmides "Rushmore", "The Royal Tenenbaums" ja "The Life Aquatic with Steve Zissou". Märgiliseks filmirolliks on ka Alexandre Rockwelli "In The Soup", mille eest pälvis Cassel Sundance'i filmifestivali näitlejapreemia.

Casselil oli kolm last Lisa, Matthew ja Dilyn, lisaks seitse lapselast ja kolm lapselapselast.