Johnston avaldas 1980. aastatel kümneid albumeid, mis kõik olid salvestatud tema kodus kassettidele, vahendas Pitchfork. Karjääri algul jagas ta oma muusikat tänaval möödakäijatele, kuid kogus vaikselt tuntust ning 1985. aastal kutsuti ta MTV telesaatesse "The Cutting Edge".

1988. aastal rändas Daniel Johnston New Yorki, et salvestada album "1990" koos produtsent Mark Krameriga, kes oli tuntud koostööst bändidega Galaxy 500 ja Low. Samal aastal diagnoositi Johnstonil ka skisofreenia ning plaadi salvestasime ajal halvenes tema vaimne tervis kiiresti. 1990. aastal viidi ta ka vaimuhaiglasse.

Eriti suure tähelepanu sai muusik siis, kui Nirvana ninamees Kurt Cobain kandis T-särki, millel oli Johnstoni 1983. aasta albumi "Hi, How Are You" kaanepilt. Tänu sellele õnnestus muusikul saada ka leping Atlantic plaadifirmaga, kugu pakkumise tegi ka plaadifirma Elektra.

Atlantic loobus lepingust Johnstoniga 1996. aastal, kuid muusik jätkas koostööd tuntud artistidega. 2004. aastal ilmus kahe-plaadiline kogumik "The Late Great Daniel Johnston", kus Daniel Johnstoni lugudest tegid oma töötluse TV on the Radio, Tom Waits, Beck ning Death Cab for Cutie.

2005. aastal valmis režissöör Jeff Feuerziegi käes all dokumentaalfilm "The Devin and Daniel Johnston". Sel ajal tegi Johnston ka oma plaadifirma Eternal Yip Eye Music, kust alt avaldas ta viimase aja materjali. Muusiku viimane album "Space Ducks: Soundtrack" ilmus 2012. aastal.