Brookylynis sündinud ja New Jerseys üles kasvanud Lewis kogus 1970. aastatel tuntust New Yorki väikestel huumorilavadel ja hilisõhtuses teleprogrammis, tehes lõpuks kaasa nii Jay Leno kui David Lettermani juhitud saadetes. Lewis, kelle hüüdnimi oli "The Prince of Pain" ehk "valu prints", heitis oma kavades eelkõige nalja enda neurooside ja hüpohondria üle. Ise on ta ennast nimetanud ka "ärevuse Descartes'iks – paanitsen, järelikult olen".

Tema kuulsaimaks rolliks osutus 2000. aastal alanud HBO komöödiasari "Curb Your Enthusiasm", kus ta mängib poolfiktiivset versiooni iseendast. Hetkel jookseb Larry Davidi loodud sarja 12. ja viimane hooaeg, kus Lewis ka osales. Sarja 11. hooaeg tuli mehel erinevate terviseprobleemide ja operatsioonide tõttu vahele jätta.

"Sündisime Richardiga kolmepäevase vahega samas haiglas ja suurema osa mu elust on ta mulle venna eest olnud. Ta oli haruldasel kombel kõige naljakam inimene ja samal ajal ka kõige armsam. Aga täna pani ta mu nutma ja selle eest ei andesta ma talle kunagi," sõnas David HBO poolt edastatud teates.