Enne aktiivsemat filmikarjääri tegeles David Lynch aastaid maalimisega ning katsetas lühifilmidega, oma esimese täispika mängufilmini "Eraserhead" jõudis ta 1977. aastal. Kolm aastat hiljem lavastas ta oma teise täispika mängufilmi "The Elephant Man", mille eest ta pälvis kaheksa Oscari nominatsiooni.

Kassa mõttes oli suur läbikukkumine tema 1984. aastal valminud Frank Herberti romaani "Düün" ekraniseering, aastatega on filmist saanud aga kultusteos. Järgmised kaks filmi võeti aga taas soojalt vastu: "Blue Velvet" (1986) eest pälvis Lynch parima lavastaja Oscari nominatsiooni ning "Wild at Heart" (1990) pärjati Cannes'i filmifestivalil Kuldse Palmioksaga.

1990. aastal alustas ka Lynchi lavastatud krimimüsteerium "Twin Peaks", mis valmis koos stsenarist Mark Frostiga. Kokku valmis sarjale kaks hooaega ning 1992. aastal ka mängufilm "Twin Peaks. Fire Walk With Me". 2017. aastal valmis "Twin Peaksile" ka kolmas hooaeg.

Lynchi olulisemate lavastajatööde hulka kuuluvad veel "Lost Highway" (1997), "Straight Story" (1999), "Mulholland Drive (2001), mille eest ta pälvis Cannes'i filmifestivalil ka parima lavastaja preemia, ning "Inland Empire" (2006).

Pärast "Twin Peaksi" kolmandat hooaega keskendus Lynch põhiliselt muusikavideote lavastamisele ning andis välja ka muusikat. Kokku on Lynch avaldanud kolm sooloalbumit ning lisaks hulga koostööplaate.

2024. aastal teatas David Lynch, et ta on kogu elu suitsetanud ning seetõttu on tal diagnoositud kopsuemfüseem. Tema surmast teatasid lähedased sotsiaalmeedia vahendusel, rõhutades, et maailma jääb nüüd suur auk. "Aga nagu ta ise ütles "Keskenduge sõõrikule, mitte augule seal keskel"," kirjutasid tema lähedased sotsiaalmeedias.